Bộ phim Mẹ chồng lấy bối cảnh lại làng Đại Điền ở thập niên 50 với nội dung xoay quanh kịch của gia đình nhà họ Huỳnh do bà Hai Lịnh (Diễm My đóng vai) đứng đầu. Một câu chuyện về mâu thuẫn của mẹ chồng và nàng dâu về việc sinh con nối dõi cho dòng họ và những âm mưu tranh giành quyền lực giữa những người phụ nữ trong gia đình.
Thanh Hằng trong vai Ba Trân - cô gái xinh đẹp ngọt ngào trong tà áo bà ba thướt tha trên đường làng và luôn khao khát có được một tình yêu hạnh phúc như những người con gái khác. Nhưng mọi thứ đã thay đổi con người cô kể từ lúc trở thành con dâu của Hai Lịnh và phải cam chịu sự cay nghiệt của mẹ chồng vì không thể sinh con nối dõi và phải san sẻ tình cảm của chồng với người vợ thứ hai là Bảy Loan (Ngọc Quyên thủ vai).
Về sau, khi Ba Trân sinh được con trai Hai Phước (Lâm Vinh Hải thủ vai) nhưng lại bị bệnh tâm thần, lúc này Ba Trân đã lấy đi quyền hạn của bà Hai Lịnh và trở thành mợ cả đầy quyền lực. Câu chuyện không thể sinh con nối dõi lặp lại nên Ba Trân mới cưới thêm người vợ thứ hai cho Hai Phước.
Mâu thuẫn giữa mẹ chồng nàng dâu và tranh giành quyền lực bắt đầu diễn ra và những âm mưu và thủ đoạn ấy rất hiểm độc kể cả giết người.