Bộ phim cổ trang dã sử Mỹ Nhân Tâm Kế, dựa theo tiểu thuyết Vô tận chìm nổi của Tiêu Kỳ Anh. Lấy bối cảnh thành Trường An, đầu thời kỳ Tây Hán, Mỹ nhân tâm kế kể về cuộc đời thăng trầm của hoàng hậu Đậu Y Phòng (Lâm Tâm Như) và nói đến những nỗ lực và thành tựu của cô trong chốn hoàng cung lẫn những ảnh hưởng tích cực của chồng bà là Hán Văn Đế (Trần Kiện Phong), người mở đường cho chính sách thuế và lao dịch.
Sau khi rời khỏi cung, mẹ con Hương Liên - Vân Tịch (Đậu Y Phòng lúc nhỏ) bị truy sát đến chết. Vân Tịch may mắn thoát chết do chạy đến được chỗ cậu ngoại mình. Đến khi lớn lên, Vân Tịch được đưa vào cung làm cung nữ. Lữ Hậu, lúc này đã lên ngôi Thái Hậu nhận ra được sự thông minh của nàng nên ra lệnh nàng mang con trai mới sinh của Vương Mỹ Nhân đổi cho Hoàng hậu Trương Yên - cháu ngoại của Lữ Hậu và phong làm Thái Tử. Sau này, Đại Quốc binh biến, Lữ Hậu lại lo sợ hai mẹ con Bạc Cơ, Lưu Hằng làm phản nên lệnh cho Vân Tịch đổi tên thành Đậu Y Phòng và đưa đến Đại Quốc làm nội gián bằng cách ban hôn với Lưu Hằng. Vì thương sinh thiên hạ và cũng để Lữ Hậu tin tưởng, nàng đã đề nghị với Lưu Hằng tu sửa lăng tẩm bí mật luyện binh. Phu thê cùng trải qua rất nhiều biến cố, tạo thành thiên thu đại nghiệp.