Bậc Thầy Mất Tích theo chân bộ đôi Gil Su Hyeon và Oh Dae Yeong trong hành trình phá giải những vụ mất tích bí ẩn. Không đơn thuần là những vục án mất tích bình thường, mà còn liên quan đến tội phạm nguy hiểm. Các vụ án trong phim đa dạng từ bắt cóc, cướp của, giết người, tham nhũng, lừa đảo…
Su Hyeon là một người cực kỳ thông minh. Năm 10 tuổi, anh theo học Đại học Harvard và sau khi tốt nghiệp, anh vào làm việc tại FBI. 10 năm sau, anh quyết định trở lại Hàn Quốc. Giờ đây, anh ấy là lãnh đạo của Đơn vị Người mất tích Đặc biệt. Đơn vị giải quyết khoảng 1% các trường hợp mất tích đặc biệt liên quan đến tội phạm nguy hiểm. Vẻ ngoài của anh ấy hướng đến sự hoàn hảo, nhưng bản thân anh luôn giữ một bí mật to lớn. Đồng nghiệp của Su Hyeon còn có thám tử kì cựu Oh Dae Yeong. Anh đã làm việc như một thám tử trong 20 năm và có một nỗi ám ảnh trong việc tuân thủ pháp luật, được biết đến như một bậc thầy về các vụ án người mất tích.