Twenty five, Twenty one kể về mối quan hệ giữa hai nhân vật chính Na Hee Do (Kim Tae Ri) và Baek Yi Jin (Nam Joo Hyuk). Lấy bối cảnh thời kỳ hỗn loạn trong cuộc khủng hoảng IMF (khủng hoảng tài chính châu Á) năm 1998. Cả hai lần đầu gặp gỡ khi Baek Yi Jin 22 tuổi - một trưởng thành, đầy hoài bão nhưng do tác động của khủng hoảng IMF gây ra mà gia đình của Yi Jin phá sản và ước mơ của anh cũng lụi tàn. Trong khi đó, 18 tuổi, ở độ tuổi đẹp nhất, Na Hee Do là một thần đồng đấu kiếm và có ước mơ lớn được trở thành thành viên của đội tuyển đấu kiếm quốc gia, nhưng những khó khăn trong cuộc khủng hoảng kinh tế ở Hàn Quốc đã khiến ước mơ ấy trở nên khó khăn hơn .
3 năm sau, ở tuổi 25 và 21, họ gặp lại nhau khi Na Hee trở thành vận động viên nổi tiếng thế giới và lọt vào đội tuyển quốc gia, trong khi Baek Jin đã trở thành một nhà báo thể thao nổi tiếng trong một công ty lớn. Cả hai dần phát triển mối quan hệ từ tình bạn thân thiết thành người yêu, xen lẫn đó là những đau thương và tuyệt vọng.